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　Endocrinology and Metabolism
教授
酒井 寿郎
Professor Juro SAKAI
専門分野： 代謝・内分泌医学
研究内容： 転写因子および発生に重要な転写を担うWntシグナルと内分泌代謝、老化への関与
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    ■参考文献

ポストゲノム時代における生活習慣病の研究

核内受容体複合体の網羅的解析およびＷｎｔ, hedgehog系の相互作用の解明により生活習慣病・老化に対してシステム生物学的視点で迫る

核内受容体の転写複合体解析

　私たちは肥満をはじめとした生活習慣病の分子機構の解明と治療に取り組んでいる。肥満・生活習慣病は死の四重奏曲とも言われ、高率に心血管病を引き起こす。また、一方で肥満ではインスリン感受性が低下し、それを代償するためにインスリン分泌を亢進させるために代償的過形成が起こる。そしてこの維持の破綻はインスリン分泌不全の糖尿病を引き起こす。
　私たちはこれまで核内受容体PPARδの活性化によって、たとえ飽食下であっても脂肪を燃焼・消費するための遺伝子発現が誘導され、劇的に肥満・耐糖能異常を改善することを世界にさきがけ報告した(図１)。我々はこの受容体の新たな医薬品作りに挑んでいるとともに核内受容体は複合体を形成し、それを形成するコファクター(モディファイヤー)によって標的遺伝子が決定されることから私たちはこの転写複合体を解明に力を注ぎ、代謝調節に関連の深いPPARを始めとした核内受容体のターゲッテドプロテオミクスの樹立を行っている。転写複合体に含まれる転写因子・センサー蛋白群を系統的に解析し、カロリー制限時に誘導されるシグナルを基盤とした、新たな生活習慣病の治療方法の開発を目指している。

脂肪細胞の分化を決定する転写因子・核内受容体のプロテオミクス

　前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化は、想像以上に実際には複雑な機構を介して行われる。発生分化に重要なシグナル分子から核内受容体などが時系列的に次々と転写シグナル・転写複合体を変えながら、「ドミノ倒し」的に次々と新たな転写因子を誘導あるいは減衰させ、最終的に脂肪蓄積能、さらには種々のサイトカインを誘導する成熟脂肪細胞へと分化していく。これらの変化は数多くの歯車が時計仕掛けのようにして動いていくと考えられる。私たちは、この細胞をモデルとして、クロマチン免疫沈降法（ChIP on chip）、ターゲッテドプロテオミクス、そしてマイクロアレイを駆使しながら、システム生物学として解明している。また、成熟脂肪細胞後も種々の炎症シグナルや、PPARγのシグナルを入力したときにどのように、転写の最上流にあたる転写複合体が変化するのか、そのシステムの樹立を行っている。更に今後膵ラ氏島のプロテオミクスを目指し、新規生活習慣病の治療薬の開発へと目を向けている。

老化における代謝変化を調節するWnt・hedgehog系の役割

　従来の老化関連疾患研究では、加齢に伴う基礎代謝の低下、骨密度低下、栄養過剰への適応力の低下などが指摘されている。だが個々の現象を制御し、加齢に伴う代謝変化を決定している基本的調節系は不明である。私達はWnt蛋白やWnt受容体の発現量をはじめとするWnt系のシグナルが代謝活性を調節する可能性を発見した。私達はWnt受容体(LRP5)欠損マウスの作製・解析から、インスリン分泌不全、易動脈硬化、食後の高脂血症、骨密度低下などの生活習慣病・老化ともいった症状が加齢とともに一層発症しやすくなることを示した(PNAS, 100, 229-234,2003)。このマウスでは核内受容体、IGF受容体、IRS2などのシグナル分子の発現が大きく低下する。このことからWntのような発生期におけるシグナル分子は成熟期においては、代謝の統合的調節にかかわり、細胞を若々しく活性化することに関与しているのではないかと考えている。私は、このような発生・成長・成熟・老化という時間軸に異なった発現プロファイル・機能を持つWnt系の調節制御の役割を明らかにし、そのシグナル系から画期的な老化、生活習慣病の治療法の開発を今後進めていきたい。

核内受容体とWnt・hedgehog系の相互作用

　Wnt（それに加えてhedgehogなど）による統合的調節系は、ことに発生途上では核内受容体・転写因子を統合的に制御している。飽食時には必要性が乏しく休止している種々の転写機構も飢餓時には生命維持のために活性化される。そのひとつがWnt・hedgehog系シグナルであって個々の細胞に、若返り・再生の活力・生命維持のために合目的なシグナルを発していると考えている。ゲノム解読から、人間の遺伝子３万個のアウトラインが明らかになっている中で、栄養分の転写にかかわる統合機構を系統的に進め、生活習慣病と老化の病態を「発生期のWntシグナルが成熟細胞に果たす役割」などの概念のもとに、発生と老化の時間軸、カロリー制限や飽食シグナルなどの観点から重層的に解析し、新たなパラダイムを築き上げたいと考えている。

 


図1 核内受容体PPARδ活性化による生活習慣病・肥満改善作用


図2 ターゲッテドプロテオミクスによるPPARアゴニストの核内転写コンプレックス
の解析・薬剤スクリーニング法の開発

Pickup publications

転写因子SREBPの活性化機構を解明

　この論文ではコレステロールによる遺伝子発現を制御する転写因子sterol regulatory element binding protein（SREBP）の活性化機構を明らかにした。
　 膜結合型のSREBPが初めは小胞体膜上にヘアピンループ構造をとって存在し、コレステロールが欠乏すると2つの蛋白分解酵素による連続した切断を受け NH2末端の成熟型SREBPが核に移動し、コレステロール代謝を制御する遺伝子群を活性化することを明らかにした。
　 この論文は膜結合蛋白のプロテアーゼによる切断が転写を調節する機構の解明として生命科学に大きく貢献した。

原著論文
Sakai J, Duncan EA, Rawson RB, Hua X, Brown MS, and Goldstein JL
Sterol-regulated release of SREBP-2 from cell membranes requires two sequential cleavages, one within a transmembrane segment.
Cell, 85, 1037-1046. (1996)

SREBP切断酵素 Site-1プロテアーゼ（S1P）の同定

　上記の研究をさらに進め、SREBPが切断されると分泌型アルカリフォスファターゼが培地中に分泌するアッセイ系を作成し、プロテアーゼ欠損のCHO細胞株から、ステロール応答性にSREBPを切断するプロテアーゼの遺伝子を発現クローニングした。
　 このプロテアーゼはセリンプロテアーゼのスーパーファミリーに属して、SREBPの「コレステロール応答性二段階SREBP切断機構」の第一回目のサイトを切断することからSite-1プロテアーゼ（S1P）と命名された。

原著論文
Sakai J, Rawson RB, Espenshade PJ, Cheng D, Seegmiller AC, Goldstein JL, and Brown MS
Molecular identification of the sterol-regulated luminal protease that cleaves SREBPs and controls lipid composition of animal cells.
Molecular Cell, 2, 505-514. (1998)


Wnt蛋白受容体 LRP5の機能解析

　リポ蛋白型受容体類似蛋白ファミリーの一つLRP5が偶然にもWnt蛋白の受容体であることが明らかにされた。LRP5欠損マウスはWntシグナルの一部が欠落したマウスであることが判明した。
　 LRP5遺伝子欠損マウスは同様な機能のLRP6遺伝子欠損マウスが胎生致死であるのとは異なり、生存できWntシグナルが高度に減弱する結果、週齢が進 むと骨粗鬆症を呈し、　さらにインスリン分泌不全による耐糖能障害、またカイロミクロンレムナントの代謝障害による食後高脂血症を呈し、apoE遺伝子欠 損マウスとの掛け合わせではより高度な動脈硬化症（Magoori K., et al J. Biol. Chem. 2003）を呈することが明らかとなった。
　 このことはWntシグナルの減弱が、老化、生活習慣病に大きく関与するという概念形成の発端となった。

原著論文
Fujino T, Asaba H, Kang MJ, Ikeda Y, Sone H, Takada S, Kim DH, Ioka RX, Ono M, Tomoyori H, Okubo M, Murase T, Kamataki A, Yamamoto J, Magoori K, Takahashi S, Miyamoto Y, Oishi H, Nose M, Okazaki M, Usui S, Imaizumi K, Yanagisawa M, Sakai J (corresponding author), and Yamamoto TT
Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose-induced insulin secretion.
Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 229-234. (2003)

PPARδの生活習慣病治療薬への適応

　生活習慣病は肥満、高血圧、高脂血症、糖尿病、加齢などを伴いメタボリックシンドロームとも呼ばれ、心筋梗塞、脳梗塞など血管病変を主とした病気の主原因である。
　 核内受容体の一つPeroxisome Proliferator-Activated Receptor δ のアゴニストによる活性化により、骨格筋での脂肪のβ酸化が亢進し、高脂肪食による肥満・糖代謝異常を劇的に改善することを示し、PPARδが治療薬の標 的となることを示した。
　 Genechip解析によりPPARδの活性化により、脂肪酸トランスファー、脂肪酸b酸化、エネルギーを熱として放出する蛋白(UCP)などが骨格筋細胞で誘導された。
　 このことから核内受容体PPARδを刺激することで、たとえ飽食下であっても脂肪蓄積ではなく燃焼・消費するための遺伝子発現が誘導され、細胞に蓄積された脂肪が消費されることが推定された。
　 そこでPPARδの作動薬を高脂肪食下の動物に投与したところ、白色脂肪細胞を中心に貯蔵されている中性脂肪は分解され、劇的に肥満・耐糖能・インスリン感受性を改善した。
　 私たちはPPARδの生活習慣病治療薬への適応を提示した。

原著論文
Tanaka, T., Yamamoto, J., Iwasaki, S., Asaba, H., Hamura, H., Ikeda, Y., Watanabe, M., Magoori, K., Ioka, R. X., Tachibana, K., Watanabe, Y., Uchiyama, Y., Sumi, K., Iguchi, H., Ito, S., Doi, T., Hamakubo, T., Naito, M., Auwerx, J., Yanagisawa, M., Kodama, T., and Sakai J.
Activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor d Induces Fatty Acid b-oxidation in Skeletal Muscle and Attenuates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance.
Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 15924-15929 (2003).

参考文献

（原著論文）

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