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代謝医学

准教授
稲垣 毅
Associate Professor Takeshi INAGAKI
専門分野： 内分泌代謝学、分子生物学
研究内容： 生体代謝におけるエピジェネティクス、転写調節のメカニズム

生活習慣病のメカニズムの解明は、現代の摂食や生活リズムの多様性とあいまって医学上の大きな課題となっている。エピゲノムは、環境の変化によって修飾されうる遺伝情報の変化であることから、生活習慣病のメカニズムに関与している可能性が考えられる。私たちは、代謝制御や生体リズム、脂肪細胞分化を制御するエピゲノム機構を解明することを目指して研究を行っている。その成果は、エピジェネティクス制御という新しい作用点をもつメタボリック症候群・生活習慣病の治療薬の開発につながることが期待できる。

エピジェネティクス

ヒトゲノムプロジェクトによるゲノム解読が進んだことで、体細胞の設計図が解明された。しかしながら、体細胞ゲノムはどれも同一でありながら、各々の細胞は異なる特性を持つようになる。このことは、ゲノムの塩基配列と同様、転写される発現遺伝子の「種類、タイミングや量の調節」が重要であることを示唆する。この「塩基配列の変化によらない遺伝子発現制御機構」がエピジェネティクスであり、最近注目を集める分野の一つである。ゲノムDNAはヒストンに巻きついてヌクレオソームを形成してそれが集まってクロマチンを形成しており、クロマチンの構造や機能はヒストンの化学修飾やDNAのメチル化といったエピジェネティクスによって調節されている。

核内受容体

メタボリックシンドロームや肥満を始めとする糖脂質代謝関連疾患に関しては、これまで転写調節因子やシグナル伝達経路に注目して多くの研究がなされてきた。特に、Peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα)やPPARγといった核内受容体のリガンドが既に高脂血症や糖尿病の薬剤として広く利用されている。これまで私たちは、糖脂質代謝調節機構を核内受容体に焦点を当てて研究し、特に内分泌Fibroblast Growth Factorsを介する幾つかのメカニズムを世界で初めて報告してきた。（Inagaki T. et al.　Cell Met. 2008, Inagaki T. et al. Cell Met. 2007, Inagaki T. et al. PNAS 2006, Inagaki T. et al. Cell Met. 2005）。

転写制御のメカニズム

一般的に、核内受容体をはじめとする転写調節因子が転写を調節するためには、転写共役因子（cofactor）と共に転写因子複合体を形成して標的遺伝子に結合することが必要である。先述のように、細胞核内にある標的遺伝子ゲノムはヒストンに巻き取られたのち、クロマチンを形成してコンパクトに収納されていることから、転写調節因子がゲノム上に結合して転写を調節するためには、クロマチンの構造変化やエフェクター分子の呼び込みといったエピゲノム変化が必要である。このことは、転写因子複合体形成のみならず、ゲノム側のエピジェネティックな調節が脂質代謝調節に関与することを示唆する。エピゲノムの概念には、ヒストンの化学修飾やDNAのメチル化などが含まれるが、私たちはヒストンの修飾に注目している。

ヒストン修飾

ヒストンは8量体を形成してその周りにゲノムを巻き取る構造をとる。ヒストンのテール（尾部）と呼ばれる領域は、様々な修飾を受けることが知られておりゲノム遺伝子の転写制御に関与することが明らかになってきている。ヒストンは、アセチル化をはじめメチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化などの種々の修飾を受けることが知られている。現在我々は、その中でもヒストンのメチル化修飾に焦点を当てて研究を行っている。

ヒストンメチル化

ヒストンのメチル化は遺伝子の転写制御に働くことが知られている。このメチル化は細胞内で化学的に安定した状態と考えられていたため、2004年にLysine-specific demethylase 1(Lsd1)が発見されるまで（Shi Y.et al. Cell 2004）ヒストンの脱メチル化酵素の存在自体が不明であった。その後、2006年にJmjCドメインを持つ一群が、ヒストン脱メチル化酵素であることが報告がされたことから、ヒストン脱メチル化酵素の探索競争が起こり、結果として同定が進んだ。現在我々は、いくつかのヒストンメチル化酵素・脱メチル化酵素に焦点を当てて研究しているが、そのひとつがJumonji domain containing 1A (Jmjd1a, またはJHDM2a, KDM3a)である。

ヒストン脱メチル化酵素Jmjd1a

Jmjd1aは最初に報告されたJmjCドメインを持つヒストン脱メチル化酵素のひとつで、Histone 3 Lysine 9 (H3K9)の脱メチル化を担う（Yamane K. et al. Cell 2006）。我々は、京都大学眞貝洋一教授の研究室との共同研究で、ヒストン脱メチル化酵素の一つであるJmjd1aの欠損マウス（Jmjd1a KO）が加齢に伴って肥満を呈し、糖脂質代謝や代謝関連遺伝子発現の異常を示すことを発見した。このマウスは、高脂血症、高血糖、高インスリン血症のほか、インスリン感受性の低下を示す。また、生理学的にはJmjd1a KOマウスは野生型に比べて呼吸商が高く、エネルギー源が脂肪から糖にシフトしていると考えられた。この結果は、脂肪が特異的に蓄積している表現形に照らして合理的であった。マイクロアレイやChIP PCRを用いた標的遺伝子検索では、 in vivo （Jmjd1a KOマウスの白色脂肪）とin vitro（Jmjd1a knock down 3T3-L1脂肪細胞）の両方で、同一の代謝関連遺伝子群の発現を制御していることが確認された(Inagaki T. et al. Genes to Cells 2009)。これらの結果は、糖尿病や脂肪蓄積の制御機構に、ヒストンのメチル化制御が関与することを示している。エピゲノム変化は環境の変化によって修飾されうる遺伝情報の変化であることから、現代の摂食や生活リズムの多様性に関連した生活習慣病の発症機構に関与していることを示唆する結果となった。

今後の展望

上記の研究成果を基に、現在我々はトランスクリプトーム解析やエピゲノム解析、プロテオーム解析やコンディショナル欠損マウス作製などの技術を用いて、ヒストンのメチル化修飾が生体代謝や脂肪細胞分化を広く制御することを示し、その制御機構を総合的に提示することを目指している。生活習慣に関連した糖脂質代謝、脂肪細胞分化や生体リズムとの複合的な解析を行っているこの研究の成果は、多因子疾患である生活習慣病の解明と新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。

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