2011.12.13

ヒストン修飾因子が栄養飢餓において腫瘍増殖を抑制することを発見

大澤毅特任助教（システム生物医学）らと澁谷正史東京大学名誉教授ら東京医科歯科大学の研究グループは、ヒストン脱メチル化酵素「JHDM1D　(KDM7A)」が、栄養飢餓状態の腫瘍組織において腫瘍血管新生を制御し、癌の増殖を抑制することを明らかにした。

固形癌の中心部は、低酸素や低栄養状態に陥りやすく、その状況を癌細胞自身が克服することが増殖や進展に不可欠であるが、これまでそのメカニズムは不明であった。そこで本研究では低酸素、低栄養を模した培養癌細胞からJHDM1Dを見出し、その役割を培養細胞及びマウスモデルで解析した。

その結果、JHDM1Dが腫瘍増殖期に必須である血管新生と同調し、腫瘍血管新生を制御することを見出した。

腫瘍血管新生の制御は、低酸素によって誘導される血管内皮増殖因子とその受容体が主要な役割を果たすことは従来から知られているが、低栄養および栄養飢餓状態における腫瘍血管新生の制御機構は不明であった。

また、JHDM1Dはヒストン脱メチル化酵素として同定されているが、精神疾患との関与が報告されている以外、詳細な機能解析はなされていない。

今回の我々の研究により、JHDM1Dが、低栄養下で腫瘍血管新生および腫瘍促進に寄与すると考えられている単球、マクロファージなどの白血球細胞の浸潤を抑制し、がんの増殖を抑制することが明らかとなった。

近年、遺伝子の発現制御、細胞分化、生活習慣病、腫瘍といった生物学の各領域でヒストン修飾をはじめとするエピゲノム修飾が着目されている。本研究成果は、エピゲノム修飾因子の中でも役割の知られていないJHDM1Dがin vitroにおいてのみならずin vivoにおいても、低酸素、低栄養下の腫瘍増殖に寄与しているというものであり、がんに対するエピゲノム創薬の可能性を提示する重要な知見である。

Increased expression of histone demethylase JHDM1D under nutrient starvation suppresses tumor growth via down-regulating angiogenesis.
Osawa T, Muramatsu M, Wang F, Tsuchida R, Kodama T, Minami T, Shibuya M.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Dec 5. [Epub ahead of print]

doi: 10.1073/pnas.1108462109.
PMID: 22143793.