2008.12.27
三量体G蛋白質Gα13によるエフェクター活性制御機構の熱力学的解析
三量体GタンパクのG subunitは、GDP結合型（不活性型）と、GTP結合型（活性型）の間を分子スイッチとしてサイクルする。このグアニンヌクレオチドの結合に伴うconformational changeを通して、一時的なタンパクータンパク間相互作用が成立し、細胞外シグナルは細胞内に伝達される。シグナルの"強さ"はGDP結合型とGTP結合型の量比によって決定される。
私達はLeukemia-associated Rho Guanine nucleotide exchange factor (LARG)が三量体G蛋白質Gα13のGTPase-activating protein (GAP) でありかつ、エフェクターであること、そうして三量体G蛋白質G12/13と低分子量G蛋白質 RhoAをダイレクトにリンクすることを既に報告している（PNAS 100: 733-8, 2003）。
本研究では、表面プラズモン共鳴法による平衡速度論的・熱力学的手法を用いたタンパク相互作用解析法を確立し、LARGのG 13による活性化メカニズムの解析を行った。Gα13とLARG の結合には、大きなconformational changeが伴い、その相互作用はHot spotを介したinduced fitよって引き起こされる事が明らかとなった。LARGはGα13のスウィッチIにあるリジン残基を含むHot spotと衝突し、そこを起点として2つの分子間広範囲な疎水結合が形成され、相補的インターフェイスが創造されることが予想された。このようなシグナル伝達に伴うタンパク相互作用の熱力学的解析は、今までに報告がなく、将来の新しい薬剤開発につながると期待される。
Activation of Leukemia-associated RhoGEF by Gα 13 with significant conformational rearrangements in the interface.
Suzuki N, Tsumoto K, Hajicek N, Daigo K, Tokita R, Minami S, Kodama T, Hamakubo T, Kozasa T.
J Biol Chem. 2008 Dec 12. [Epub ahead of print]