VEGF/Thrombin 刺激に伴う活性化血管内皮細胞の自己終息因子 DSCR-1 は NFAT 依存性の VCAM-1 発現を抑制し、抗炎症作用をもたらす
血管内皮細胞の異常活性化、システム破壊は、動脈硬化や病的血管新生、血栓、炎症を含む血管疾患へと繋がっていきます。昨年、我々は血管内皮増殖因子によって強力に誘導される DSCR-1 が auto-inhibition としての機能を有し、これを高発現させることによって、 VEGF-A 誘導性の血管新生を抑制できることを報告しましたが、今回は VEGF/thrombin 刺激に伴う血管炎症に対しても DSCR-1 が抑制的に作用することを示しました。
NFAT/DSCR-1, NF-kB/I-kBa の各 feedback system に着目し、thrombin 誘導性遺伝子がこのどちらの経路を介しているか網羅的に調べ、炎症誘導に寄与する VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, MCP-1 などはいずれも NF-kB と NFAT の両方に依存していること、中でも単球接着に深く寄与する VCAM-1 は NF-kB, NFATc の両転写因子の協調的作用によって誘導されることを real-time, EMSA, ChIP, Promoter, Western、monocyte adhesion assay によって調べました。
血管内皮活性化に伴う細胞内シグナルと転写因子ネットワークをさらに理解し、疾患の原理と好まれる抑制法が開発されることを期待します。
Thrombin-induced auto-inhibitory factor, down syndrome critical region-1, attenuates NFAT-dependent vascular cell adhesion molecule-1 expression and inflammation in endothelium.
Minami T, Miura M, Aird WC, Kodama T.
J Biol Chem. 2006 Apr 20
PubMed
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